Nel 1268 i Guelfi ripresero in mano la città di Firenze e decisero di abbattere tutte le case dei rivali ghibelllini, cominciando dalle torri dei Foraboschi e degli Uberti. In tutto vennero rase al suolo 36 abitazioni e per questo motivo la piazza oggi ha una conformazione a "L" e gli edifici che la delimitano non sono allineati.
Il nome deriva dal Palazzo della Signoria, progettato nel 1298 e completato nel 1302 da Arnolfo di Cambio, sede del governo della Repubblica e dei Priori delle Arti. Rimarrà tale anche sotto i De' Medici e Duca Cosimo I che vi abiterà dal 1540 al 1565 facendolo ampliare dall'architetto Giorgio Vasari.
Quando, nel 1565, il Duca si trasferirà nella reggia di Palazzo Pitti, il Palazzo della Signoria diventerà Palazzo Vecchio. Piazza della Signoria è anche un vero museo all'aperto. Sul lato Sud si trova il piazzale degli Uffizi e subito dopo la Loggia dei Lanzi con le sue 15 statue, fra cui Perseo con la testa di Medusa del Cellini. Poco distante da Piazza della Signoria si notano la Fontana di Nettuno dell'Ammannati e la statua equestre di Cosimo I del Giambologna. Infine, sul pavimento della piazza, un cerchio di marmo ricorda il punto preciso dove venne bruciato vivo Girolamo Savonarola (23 maggio 1498).
Intorno alla piazza della Signoria vi sono il Tribunale della Mercanzia, il cinquecentesco Palazzo Uguccioni e il Palazzo che ospita la Raccolta Alberto della Ragione: 250 dipinti italiani del periodo 1920-1950. Infine il Palazzo delle Assicurazioni Generali costruito nel 1871 dove sorgevano l'antica Loggia dei Pisani e la chiesa di Santa Cecilia.