I lavori delle Cappelle Medicee cominciarono con Michelangelo nel marzo del 1520 e terminarono nel 1546 con Giorgio Vasari, dopo che il primo ebbe lasciato Firenze per recarsi a Roma. Nella tomba dovevano trovare l'eterno riposo Lorenzo il Magnifico, il fratello Giuliano, Lorenzo duca d'Urbino e Giuliano duca di Nemours ( due Magnifici e due Capitani).
Il sepolcro di Lorenzo duca d'Urbino, che fu definito dal Vasari "il Pensieroso", si trova alla sinistra dell'altare: sotto di lui le raffigurazioni del Crepuscolo e l'Aurora. Più giù è collocato il sepolcro di Giuliano con il bastone del comando in mano e di sotto il Giorno e la Notte.

Sopra il sarcofago dei due Magnifici si può ammirare la statua della Vergine realizzata da Michelangelo nel 1521; di fianco spiccano i due santi protettori della famiglia Medici, a destra Cosma, eseguito dal Montorsoli nel 1537 e a sinistra Damiano, opera di Raffaele da Montelupo nel 1531.